临床试验方案修正对临床试验结果和费用的影响

临床实验提议是保证临床实验顺利一组着手的前提，其日后制订并核准就其所严格指派。在实际的临床实验着手操作过程中都，有时对临床实验提议确有适当顺利进行修正。但是，如果修正以致于谨慎的话，就可能阻碍到实验结果、实验间隔和实验经费。

多年来，对于制药美国公司和CRO美国公司而言，因临床实验提议的修正而避免的著手外的拖延、中都断和花掉都是很大的同样。尽管握有严格和侧重的内部审查和核准流程，大多有数定稿的提议还是可能会修正多次，特别是III期研究者。

美国塔夫茨抗生素联合开发研究者中都心(Tufts CSDD)与15家大中都型制药美国公司和CRO美国公司合作，搜罗2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的世界临床实验提议，并对相其所的984次提议修正顺利进行比对，以了解如何管理者和降较差著手外的大量花掉，以及对已定稿提议做前提条件改变而避免的研究者拖延情况。具体见表1。

研究者只比对了前提条件的、世界性的提议修正。即在世界范围内、经过委员可能会或者监管机构核准后，还必须内部核准的才能实施的修正。仅局限于某个国家的修正被排除独自。

作准备这项研究者的美国公司以外有艾伯维、Alexion、安进、安斯子安、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个实验提议中都，有57%经历了最少一次的前提条件修正，不等每个提议有2.1次前提条件修正，其中都31个提议修正次有数将近5次。另外，I期、II期和III期提议的不等修正次有数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有前提条件修正中都，2015年有数据资料为45%被作准备的美国公司视为“之外”或“实质上”可以尽量避免的。可以尽量避免的修正以外：提议设计局限性、详述前后不相一致以及入组常规不可行。这类修正在2010年的研究者提议中都比例为33%。另外，每3个前提条件修正中都就有1个被定义为“实质上不可尽量避免”，以外生产上的巨大变化和监管机构要求的修正。见表2。

前提条件修正大多有数引发在入组阶段(62%)，其中都23%引发在首名受试者第一次用药前。15%的前提条件修正引发在中都断入组后。就修正发起人而言，74%由北京奥运方发起，20%是因为监管机构的要求而顺利进行的，另外有6%是由于主要研究者者的主因。

修正使得研究者短时间延长，既有研究者持续短时间和用药间隔分别不等缩减了18%和64%。不等来看，与没有修正提议的研究者相比，引发最少1次前提条件修正的研究者持续短时间要长3个月(580天vs 490天)。

从运输成本来看，修正后的研究者提议一般而言比未修正前实际抽样和入组病征有数明显缩减。另外，前提条件修正的实施必须花掉运输成本，II期和III期提议的1次修正所涉及到的实际上开支中都位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

前提条件修正既可能会对抽样和入组极为重要积极的作用，但也可能会造成更是长的用药间隔和更是高的开支。本研究者显示，一个值得注意的修正可能会缩减65天的研究者间隔(中都位值)。缩减的短时间里，46%运用于指派所必须的改变。而总日期的43%与获得高管层以及委员可能会核准相研究者结果表明，III期研究者的一项前提条件修正的运输成本的中都位值是53.5万美元，比在此之后预期的要高。这个有数字仅解读实际上运输成本，而且因为作准备清查的美国公司只报告了之外运输成本，这个有数字不一定完整。修正提议避免的最高的实际上运输成本是更改是供其所商合同以及额外偿付给委员可能会的开支。而因此缩减的间接运输成本无疑远高于实际上运输成本。据估计成功联合开发一个新药的开支(实际上运输成本连带与临床联合开发的人力和设施相关的运输成本)，实施一项III期研究者提议的前提条件修正避免的间接运输成本的半有数比实际上再加3-4倍。

提议修正延长了临床研究者持续的短时间，最大的代价是拖延了消费市场上其所用新的治疗作法和那些必须得到这些药品的病征的短时间。很多美国公司都仍未意识到，其所降较差大量修正提议的情形引发。

要降较差不适当的提议修正，要对上游的合作开发著手和提议设计操作过程顺利进行重要的改进。目前愈来愈多的美国公司改用预测性的比对，以在早期各项政策阶段想尽办法降较差提议简化频率。针对提议修正着手后续研究者，以外评估提议修正指派对短时间阻碍，对研究者中都心指派生产运输成本颗粒度比对，以及了解作准备研究者的受试者的经验。

现阶段的抗生素联合开发属于更是高的风险、更是较差的生产运输成本和更是高的投资环境中都，降较差可尽量避免的提议修正，可以节省短时间和开支，意味着能源的分配，并推动研究者更是高效的指派。

(来源不明：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译器：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《国际药品检查和动态研究者》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5